文禄3年（1594）伊奈忠次が奉行となって荒川に千住大橋が架橋され、千住村の中の新道もでき、その街道に沿って現在の千住１〜２丁目辺から町並みができ始めた。
　慶長2年（1597）千住村は人馬継立村に指定され、同9年には千住および竹塚に一里塚「が造られたといい、元禄10年（1697）千住より水戸に至る水戸街道が道中奉行の管下になっている。寛永2年（1625）日光東照宮の造営に伴い、千住宿は日光街道（宇都宮宿までは奥州街道と重複）の初宿にも指定され、江戸四宿の一つになった。

　その頃の千住宿は、現在の足立市役所前の荒川堤（熊ケ谷堤）以北に千住１〜５丁目の五か町があり、のちに本宿とも呼ばれた。その後、万治元年（1658）荒川堤外の掃部宿・川原町・橋戸町、さらに同3年荒川堤南岸の豊島郡小塚原町・中村町（いずれも荒川区）を加宿とし、これらを総称して千住宿といった。
　宿内には、3丁目に本陣と脇本陣が１軒ずつあり、天保15年（1844）には、旅籠屋55軒・家数2,370軒・人口9,556人を数えた。

　また、小塚原の刑場に近いため、通称「骨の遊郭」といわれた千住宿の遊郭は、江戸後期現在の南千住や千住1丁目から4丁目まで全部で31軒あり、1軒につき2人の飯盛女を置くことが許可されていた。
　なお、旧日光街道は5丁目で水戸街道と下妻街道を分岐し、この分岐点の東側には江戸期以来の整骨医院「千住の名倉」がある。