加藤清正領となって本格的な町づくりが進められ、六斎市の許可を受け海陸産物の集散地となり、小川商人が活躍した。その頃から道路は整備され、豊田〜豊野〜海東〜小川の駅路と、松橋〜豊福〜小野部田〜小川へ抜ける道が開けた。寛永10年正式に町として認められた。当町は川尻・宇土・八代とともに宿町とされ、寛永15年には町の体裁を整えるため、地子赦免（地租免除）を受け、参勤交代の島津氏・相良氏や八代城主が小川宿を利用した。 

　馬場通り（小川阿蘇神社）に河江手永会所が置かれたほか、当町には在町奉行所が元禄年間に設置され、高札場が、当時当町の南の玄関といわれた中町にあり、肥後国中手鑑では宝暦7年の戸数120とある。江戸中期以降、船問屋や中売（問屋蒹店売）が出現し、豪商柏原太郎左衛門が知られる。